Cuando se lleva acabo el metabolismo de los aminoácidos se da la producción de amonio (NH4+), el cual es tóxico para los organismos (por ejemplo, puede causar quemaduras en epitelio pulmonar, daños en el cerebro, su incremento en sangre puede conducir a coma y convulsiones, etc.), por lo que tiene que ser eliminado del organismo. Sin embargo, en humanos el amonio no puede ser excretado adecuadamente por lo que tiene que ser convertido en urea, la cual es una molécula soluble en agua y menos tóxica para el organismo y que puede ser fácilmente eliminada por medio de la orina.
La ruta por medio de la cual se convierte el amonio en urea se denomina el ciclo de la urea y tiene a lugar principalmente en el hígado (aunque también se ha identificado puede llevarse a cabo, en menor medida, en el riñon). En específico, el ciclo de la urea se lleva a cabo en parte en el citosol y en la mitocondria (Fig. 1).
Figura 1. Esquema general del ciclo de la urea. Se muestran los intermediarios formados dentro del ciclo, así como la localización de las reacciones mitocondriales y citosólicas. Es de notar que se identifica el nitrógeno que proviene del carbamoil fosfato y del aspartato para formar a la urea que eventualmente será eliminada. No se muestran las enzimas que catalizan las reacciones.
El amonio es producido en la mayoría de las células
Cuando ocurre el metabolismo de aminoácidos, se da su desaminación. En dietas ricas en proteínas los aminoácidos pueden ser utilizados para la obtención de energía o sus esqueletos de carbono utilizados como precursores de formas de almacenamiento como glucógeno y lípidos (aminoácidos cetogénicos y glucogénicos). Cuando ocurre dicha condición los aminoacidos son desaminados por medio de enzimas conocidas como transaminasas. Dicho grupo amino es transferido a moléculas de alfa-cetoglutarato para convertirlo en glutamato (aminación reductiva). La enzima que cataliza dicha reacción es la glutamato deshidrogenasa. Dicha reacción requiere de la coenzima NADPH como agente reductor.
alfa-cetoglutarato + amonio + NADPH –> glutamato + NADP+
El glutamato puede ser catalizado hacia glutamina. Al glutamato formado se puede transferir otro grupo amino por medio de la enzima glutamina sintetasa, la cual requiere (1) ATP. El producto final formado es glutamina la cual a diferencia del glutamato cuenta con dos grupos aminos (el glutamato solo tiene 1). Como subproductos de dicha reacción se da la síntesis de ADP y ácido fosfórico (H3PO4).
El glutamato (glu) y glutamina (gln) son las formas en la cual se transportan los nitrógenos hasta el hígado.
Para llevarse a cabo el ciclo de la urea el glutamato y la glutamina (que llevan consigo a los nitrógenos) son enviados hasta el hígado y una vez que se encuentran en dicho órgano serán nuevamente desaminados con el objetivo de enviar el amonio a la mitocondria. Otro aminoácido por medio del cual transportado el exceso de amonio es la alanina, la cual ya en el hígado puede entrar al ciclo de la glucosa-alanina.
El amonio (NH4+) en la mitocondria es condesando con una molécula de dióxido de carbono (CO2) por medio de la enzima carbamoil fosfato sintetasa I (CPTI), la cual requiere del consumo de (2) ATP para llevar a cabo la reacción. El producto final formado es carbamoil fosfato, que lleva el grupo amino y un grupo fosfato transferido a partir de un ATP.
Amonio + CO2 + (2) ATP –> Carbamoil fosfato + (2) ADP + Pi
Aunque la CPTI no se considera propiamente una enzima del ciclo de la urea, es la enzima que regula dicha ruta (paso de compromiso) y por lo tanto la que dictará la frecuencia con la que se llevará a cabo el ciclo.
Para llevar a cabo el ciclo de la urea se necesita transportar citrulina al interior de la mitocondria.
La citrulina es un aminoácido no codificante (no hay triplete en el código genético que codifique para el) que se encuentra en el citosol. Dicha molécula debe ser transportado a la mitocondria por medio de su transportador específico.
La primera reacción del ciclo de la urea es la transferencia del carbamoil a la citrulina y ocurre en la mitocondria.
La ornitina transcarbamilasa es la enzima que cataliza la primera reacción del ciclo de la urea, la cual consiste en la transferencia del grupo carbamoil (del carbamoil fosfato) a la ornitina. Como resultado de esta reacción se forma citrulina y se deja libre fosfato inorgánico.
carbamoil fosfato + ornitina –> citrulina + Pi (fosfato inorgánico)
La citrulina es enviada al citosol para catalizar la segunda reacción del ciclo.
La molécula de citrulina formada es tranportada al citosol por medio de su transportador y una vez en el citosol es condensado con aspartato (Asp) para formar arginino-succinato. Dicha reacción es catalizada por la enzima arginino succinato sintasa, la cual forma primero activa a la citrulina para formar citrulil-AMP, para posteriormente desplazar al AMP y dejar formado el producto final mencionado.
citrulina + ATP –> citrulil-AMP + ADP + Asp –> arginino succinato + AMP
La tercera reacción del ciclo de la urea es la conversión del arginino succinato en arginina
Recordemos que el argino succinato lleva en su esqueleto los nitrógenos (provenientes del amonio) que buscan eventualmente eliminarse en forma de urea. La enzima arginosuccinasa escinde el arginino succinato en fumarato y arginina. Esta última molécula (que es un aminoácido) seguirá en el ciclo de la urea, mientras que el fumarato puede ser vuelto a convertir en aspartato.
argininosuccinato –> fumarato + arginina
La cuarta reacción del ciclo de la urea es la conversión de la arginina en urea y ornitina
La última reacción del ciclo es la hidrólisis de la argina en urea y ornitina. Esta reacción es catalizada por la enzima arginasa. Dicha reacción involucra una deshidratación. La ornitina formada podrá volver a entrar a la mitocondria para empezar nuevamente el ciclo, mientras que la urea dejará el hígado para ser filtrada y eliminada por la orina.
Como se mencionó, la CPTI es la enzima que cataliza el paso de compromiso del ciclo de la urea. Dicha enzima tiene como regulador alostérico la molécula de N-acetilglutamato.
Pacientes con trastornos del metabolismo del nitrógeno en consulta dental
(Nota: La información mencionada no debe tomarse como consejo médico o dental. Su único fin es educativo)
En desordenes del ciclo de la urea pueden estar involucradas deficiencias en la actividad de las enzimas que participan durante dicho proceso ya sea debido a problemas congénitos (defectos a nivel genético) o asociados a enfermedades y condiciones como cirrosis alcohólica crónica o falla hepática.
La hiperamonemia es el incremento sanguíneo de amonio en el torrente sanguíneo y se considera un síntoma de alteraciones en el metabolismo del nitrógeno. Debido a sus implicaciones tóxicas para órganos, como el cerebro, la administración de ciertos medicamentos, una dieta alta en proteínas, ejercicio excesivo, procedimientos quirúrgicos o traumáticos pueden desencadenar síntomas como confusión mental, ataques convulsivos y ataxia (dificultad para coordinar movimientos).
Existe evidencia que el daño tisular excesivo en procedimientos quirúrgicos puede contribuir a la hiperamonemia, por lo que debe tenerse en consideración al realizar cualquier procedimiento quirúrgico dental en pacientes con algún trastorno del metabolismo del nitrógeno o en aquellos en los que se sospecha de dicha condición (p. ej: pacientes con cirrosis). Es importante mantener una buena oxigenación del paciente pues el incremento en el esfuerzo de inhalación esta relacionado con una alta demanda calórica, lo que incrementa el catabolismo y por lo tanto puede inducir hiperamonemia.
Muchos medicamentos son metabolizados mediante enzimas hepáticas por lo tanto, dichos fármacos pueden tener efectos hepatotóxicos en sujetos con trastornos del metabolismo del nitrógeno. El acetaminofen (Tylenol) debe ser evitado y se deben utilizar otras alternativas como Ibuprofeno. Por su parte, debe considerarse que algunos medicamentos como el ácido valproico y corticoesteroides pueden incrementar el catabolismo de proteínas y por lo tanto inducir un estado hiperamonémico.
Anestésico como lidocaína y mepivacaína (como anestésico local) no tienen contraindicaciones en dichos pacientes, aunque se recomienda el ajuste de la dosis en sujetos con falla hepática. Debido a que no existe evidencia científica respecto a otros anestésicos, como articaína, los comerciantes suelen recomendar evitar su uso en pacientes como daños hepáticos severos.
Bibliografía:
Lehninger, A. L., Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2000). Lehninger principles of biochemistry. New York: Worth Publishers.
Mehta, N., Chatterjee K. P., Holder R., Preucher V.H., Urea cycle disorder -argininosuccinic lyase deficiency. Spec Care Dentist 32(4): 155-159, 2012
Ciencias Básicas en Odontología y Biología Craneofacial 